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抗原致敏的人樹突狀細胞(APDC)治療轉移性結直腸癌的II期臨床研究結論


樹突狀細胞(dendritic cell,DC)疫苗在腫瘤免疫治療的臨床研究中取得了令人鼓舞的療效。全球目前已經進入臨床研究的DC疫苗達到100多項,用于治療惡性黑色素瘤、前列腺癌、腎癌、惡性淋巴瘤等,以DC為基礎誘導的特異性抗腫瘤免疫治療已成為腫瘤生物治療領域新的研究熱點。DC是目前已知的機體內最有效、功能最強的,也是唯一能激活初始性 T 細胞(Na?ve T cell)的抗原遞呈細胞(Antigen Presenting Cell, APC),在免疫應答中處于中心地位,是腫瘤免疫反應的中心環節。臨床研究表明,該腫瘤抗原致敏的DC具有明顯的療效,以DC治療性疫苗研發著名的Dendroen公司,2005年已經完成了前列腺癌DC治療性疫苗的I-III期臨床研究,獲得了明顯的療效。該療法采用APC8015(前列腺磷酸酯酶)與細胞因子GM-CSF的融合蛋白致敏的DC疫苗(PROVENGE),在III期臨床試驗的第一階段(D9901),127例接受治療的無癥狀的、轉移性的且非激素依賴性的前列腺癌患者中位生存時間及3年生存率分別為25.9個月和34%,高于安慰劑組的21.4和11%,而在III期臨床試驗的第二階段(D9902A)接受治療的98例患者中,中位生存時間及3年生存率分別為19個月和32%,亦高于安慰劑組的15.4個月和21%,全部III期臨床試驗中接受治療的患者中位生存時間及3年生存率分別為19個月和33%,顯著高于安慰劑組的18.9個月和15%(p = 0.011),且所有的患者都對DC疫苗顯示了良好的耐受,副作用只有一般持續1-2天的發熱及寒戰,目前該療法正在等待FDA的上市批文。

雖然DC為基礎的免疫療法在臨床試驗中取得了令人欣喜的成效,但目前該療法的目標仍然在于控制腫瘤的復發轉移,消除腫瘤微小轉移灶,在腫瘤負荷高或者腫瘤免疫原性較低的條件下,DC免疫治療的客觀療效仍然較低,如何提高DC為基礎的免疫治療療效,是目前亟待解決的問題。

化療目前仍是轉移性結直腸癌主要治療手段之一,能延長患者的生存及改善生活質量。5-Fu一直是結直腸癌化療最常用的藥物,與CF聯合可提高療效。奧沙利鉑對結直腸癌的治療療效得到了肯定,其與5-Fu/CF組成的聯合方案已成為轉移性結直腸癌的一線化療方案。Giacchetti S 報道了200例隨機對照研究,評價采用奧沙利鉑聯合5-Fu/CF 5天方案治療轉移性大腸癌療效,在第3周期后評價客觀療效,有效率為34%,最終最佳療效總體有效率可以達到51%,Delaunoit T報道了N9741臨床研究中一組奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶/醛氫葉酸5天方案的結果,有效率為37%。孫燕等報道奧沙利鉑(樂沙定)進口注冊臨床研究中,奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶/醛氫葉酸5天方案中,近期有效率為34.4%,主要的不良反應是惡心、嘔吐、貧血和感覺神經毒性。在國產奧沙利鉑(艾恒)臨床驗證研究中,應用與進口注冊相同方案,近期有效率為26.7%,主要的不良反應與進口藥類似。本臨床研究中,采用的奧沙利鉑為江蘇揚州奧賽康藥業有限公司(奧正南),聯合5-Fu/CF化療的近期療效與艾恒相近,主要不良反應也相似。

本臨床研究療效APDC聯合化療組和單純化療組有效率分別為45.07%和25.35%(P=0.043)。兩組不良事件發生率分別為86.30%和79.22%(P=0.286),主要不良反應分別為:惡心、嘔吐、感覺神經異常、腹瀉、白細胞及血小板下降、肝功異常,經對癥處理后,基本可以恢復;與化療有關的不良反應發生率A、B組分別為78.08%和70.13%(P=0.352),其中,III/IV級不良反應發生率分別為10.96%和20.78%(P=0.121),兩組統計學無顯著差異。

由于我們此臨床研究僅評價了3個周期化療及1個療程(共4次)APDC治療后的近期療效和安全性評價,而國外的臨床研究的方案中,在完成3個周期的化療后,如果病情穩定或無嚴重不良反應,應持續用藥至疾病進展,因此,可能在更多的治療周期中,獲得更高的療效,這也是Giacchetti S報道第3周期的有效率為34%,但最終總體有效率可以達到51%。治療周期的延長,同樣導致了不良反應的增加。另外,由于我們在設計II期臨床試驗時,對5-Fu持續靜脈輸注方式的優越性,國內當時并未達成共識。采用5-Fu非持續靜脈滴注方式,也可能是導致本臨床研究總體的化療有效率偏低因素之一。在下一步III期臨床研究中將予以改進。本研究盡管單純化療組的有效率為25.35%,但聯合APDC免疫治療后,近期有效率提高到45.07%,兩組統計學有顯著差異,表明APDC聯合化療能明顯增加轉移性大腸癌臨床療效。

在生活質量評價(KPS)方面,治療組和對照組的改善率分別為40.85%和39.44%,兩組統計學無顯著差異(P=0.857),說明APDC聯合化療治療轉移性大腸癌與單純化療相比并不會影響患者的生活質量改善。

在安全性方面,APDC聯合化療并未明顯增加不良事件的發生率。本臨床研究表明與APDC相關的不良反應率為23.29%,主要表現為發熱、胸悶、乏力、惡心、眼瞼浮腫和顏面皮膚紅斑,表明APDC聯合化療臨床應用安全。

綜上所述,APDC作為一種新的腫瘤治療型疫苗,在隨機的II期臨床研究中,聯合化療明顯提高了轉移性大腸癌治療有效率,臨床應用安全。

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